根據(jù)TD50值進行線性外推被認為適用于在沒有既定閾值機制的情況下得出M7中的1類雜質(zhì)（已知誘變致ai物）的AI限值。在許多情況下，致ai性數(shù)據(jù)可從潛在致ai性雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫或Lhasa致ai性數(shù)據(jù)庫中獲得。當(dāng)這些數(shù)據(jù)庫包含選定化學(xué)物質(zhì)的預(yù)先計算的TD50值時，如果該值基于可靠的致ai性數(shù)據(jù)，則通常可用于計算AI限值。作為示例，提供了N-亞硝基二甲胺（NDMA）AI限值推導(dǎo)的方法。NDMA在幾個雜質(zhì)中被確定為誘變致ai物，并被環(huán)境保護局的綜合風(fēng)險信息系統(tǒng)計劃列為可能或可能的人類致ai物。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院愿做中國前瞻的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研發(fā)服務(wù)與轉(zhuǎn)化孵化平臺。福建NDSRIs雜質(zhì)研究費用

或者，制造商或申請人可以對其藥品進行測試，以證明根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)其藥品中不會形成亞硝胺。例如，在API或API片段的亞硝化作用可能形成亞硝胺雜質(zhì)的情況下，例如FDA在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁中確定的NDSRI，制造商或申請人可在風(fēng)險評估中證明，使藥物處于亞硝化條件下（即有針對性的強制降解）不會在藥品中形成亞硝胺雜質(zhì)。在這些情況下，風(fēng)險評估可能會證明不進行驗證性測試是合理的。在沒有風(fēng)險評估這種數(shù)據(jù)證明的情況下，如果制造商或申請人或FDA確定了風(fēng)險（例如在FDA的亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上確定了特定亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險），則應(yīng)進行確認性測試（驗證+檢測）。貴州小分子亞硝胺雜質(zhì)研究費用山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、企業(yè)資源、山東大學(xué)等高校資源。

當(dāng)存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險時，進行確認性測試。由于亞硝胺的理化性質(zhì)（低分子量、一些揮發(fā)性和高毒性），亞硝胺分析測試方法需要具有特異性、出色的色譜分離和高度靈敏的檢測能力。向美國食品藥品監(jiān)督管理局報告為防止或減少原料藥和藥品中的亞硝胺雜質(zhì)而實施的變更。這包括根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.420（c）條提交任何藥品主文件（DMF）修正案，以及根據(jù)《美國法典》第21章第314.70、314.97和601.12條的要求對已批準(zhǔn)的申請進行更改，以及根據(jù)第21章《美國聯(lián)邦法》第314.60和314.96條對未決申請進行更改。

（2）如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險，進行確認測試；（3）根據(jù)適用要求向 FDA 報告旨在防止或減少亞硝胺雜質(zhì)的變化。較重要的是，API和藥品制造商應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧p少或防止亞硝胺的存在原料藥和藥品中的雜質(zhì)。1.本指南由美國食品藥品管理局藥品評價與研究中心 (CDER) 藥品質(zhì)量辦公室制定。2.就本指南而言，術(shù)語“活性其藥物成分”應(yīng)解釋為藥品中的活性成分（參見 21 CFR 210.3(b)(7)和 21 CFR 314.3(b) 中對活性成分的定義）。本指南中，術(shù)語“活性其藥物成分”和“藥物物質(zhì)”也可互換使用。研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺是由高新區(qū)管委會投資建設(shè)的功能完備、系統(tǒng)配套的藥物研發(fā)專業(yè)技術(shù)服務(wù)機構(gòu)。

原材料（如溶劑、試劑和催化劑）的回收通常外包給第三方承包商。如果第三方回收機構(gòu)沒有收到有關(guān)其正在處理的材料的足夠具體信息，并且只依賴常規(guī)回收流程，那么流程外包可能會帶來風(fēng)險。如果沒有對客戶之間或不同材料之間的設(shè)備進行充分清潔，或者沒有驗證能夠去除每種相關(guān)雜質(zhì)，則原材料可能含有亞硝胺雜質(zhì)。據(jù)報道，由于不同客戶之間共享儲存設(shè)備的清潔和使用不足，亞硝胺雜質(zhì)被引入回收的鄰二甲苯和甲苯中。如果在將不同客戶的材料混合回收之前沒有采取避免亞硝胺的預(yù)防措施，不充分和未經(jīng)驗證的清潔程序也可能導(dǎo)致交叉污染。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有大中型儀器設(shè)備900余臺(套)，設(shè)備總投資近1億元。江蘇原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高層次人才研發(fā)團隊主要圍繞選定項目進行產(chǎn)業(yè)化開發(fā)、孵化并對外提供技術(shù)服務(wù)。福建NDSRIs雜質(zhì)研究費用

使用附錄C中描述的方法，制造商或申請人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會超過 ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風(fēng)險。通常，需要具有適當(dāng)定量限（LOQ）的靈敏分析方法來測試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗證指南：檢測限和定量限應(yīng)與雜質(zhì)必須控制的水平相稱。LOQ應(yīng)基于這些原則進行科學(xué)論證。FDA與本指導(dǎo)原則有關(guān)的亞硝胺指南網(wǎng)頁中例舉了推薦用于檢測幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的經(jīng)過驗證的分析測試方法的示例。福建NDSRIs雜質(zhì)研究費用